资料集·第二章 药物的体内变化——药动学

药物要产生特有的效应,必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度。既取决给药剂量的大小,又取决于药物的体内过程,它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。

第一节 药物分子的跨膜转运

一、定义:
1、跨膜转运:药物吸收、分布、转化及排泄的过程,必须先跨过多层生物膜进行多次转运。
2、生物膜:细胞膜和细胞器膜的总称。
二、药物的转运方式
(一)被动转运(下山转运)
特点:(1)药物顺浓度差转运
(2)不耗能
(3)不需要载体参与
(4)无饱和现象及竞争性抑制
被动转运分为简单扩散和滤过扩散两种。

1、简单扩散(脂溶扩散):大多数药物是通过该方式转运影响因素:a、药物的理化性质:脂溶性、分子量、解离度;b、膜面积和膜两侧的浓度差; c、药物的pKa与体液的pH值
对弱酸性药物:[解离型药物]/[非解离型药物]=10pH-pKa
对弱碱性药物:[解离型药物]/[非解离型药物]=10pKa-pH

问题:阿司匹林的pKa=3.5,请估计其在胃中的吸收难易情况(胃的pH=1.5)。
归纳:凡是能与体液发生中和反应的药物解离多,吸收少,排泄多;反之则解离少,吸收多,排泄少。
2、滤过扩散(膜孔或水溶扩散):指水溶性小分子药物受流体静压或渗透压的影响,通过生物膜膜孔的被动转运方式。如尿素、水、乙醇等。

(二)载体转运
1、主动转运(上山转运)
特点:(1)药物逆浓度差转运、(2)耗能、(3)需要载体参与、(4)有饱和现象及竞争性抑制
2、易化转运
特点:(1)药物顺浓度差转运、(2)不耗能、(3)需要载体参与

第二节 药物的体内吸收

1.吸收
定义:药物自给药部位进入血液循环的过程。
静脉注射和静脉滴注直接进入血液,没有吸收过程。
吸收速率:吸入>i.m.> s.c.>舌下 >p.o.>直肠>经皮

常用的给药途径:
一、口服给药
影响因素:
1、药物的理化性质:脂溶性、分子量、解离度等
2、药物的剂型
3、药物的制剂工艺
4、首过消除(首关效应):口服给药后,有些药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏就被代谢灭活大部分,使进入体循环的药量减少的此现象称为之。具有饱和性。
5、吸收环境:胃排空的速度、肠蠕动的快慢、胃肠道的血容量、胃内容物的多少和性质等。
二、直肠给药:大部分直肠给药避免不了首过消除,唯一优点是防止药物对上消化道的刺激性。
三、舌下给药:由舌下静脉,不经肝脏而直接进入体循环,无首过消除,适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素
四、注射给药(sc、im)
与口服给药比较优点:吸收迅速、完全;适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物(青霉素G、庆大霉素);适用于肝中首过消除明显的药物(利多卡因);药物产生效应更快。
但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变,导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛,吸收反而比口服的差(地西泮、地高辛、苯妥英钠)。
五、吸入给药:气体和挥发性药物经呼吸道直接由肺泡表面吸收,产生全身作用的给药方式,以局部治疗为主要目的
六、经皮给药:仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。皮肤单薄部位(耳后、胸前区、阴囊)或有炎症病理改变的皮肤,经皮吸收增加。药物加入促皮吸收剂

第三节 分 布


一、定义:指吸入血液的药物被转运至组织器官的过程。

药物作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的速度和浓度,消除的快慢取决药物分布进入代谢和排泄器官(肝脏、肾脏)的速度。

二、影响药物分布的因素:
(一)药物与血浆蛋白的结合率
药物 + 蛋白质←→复合物
无活性、贮存型、难进入组织

药物与血红蛋白结合后的特点:
①差异性;
②暂时失活,暂时贮存;
③可逆性;
④具饱和性及竞争性。

由于血浆蛋白总量和结合能力有限,加上结合的非特异性,出现两个问题:当药物结合达到饱和后,继续增加药量,游离型药物浓度增加,出现药物作用或不良反应增强;同时使用两种以上的药物时,相互竞争与血浆蛋白结合,使其中某些药物游离型增加,出现药物作用或不良反应增强。
当血液血浆蛋白过少(慢性肾炎、肝硬化)或变质(尿毒症),使可与药物结合的血浆蛋白下降,也容易发生药物作用增强和中毒。
研究此规律,预测药物作用、毒性及药物间相互作用,对调整剂量、合理用药意义重大。

(二)细胞膜屏障
(1)血脑屏障:血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络膜丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。
(2)胎盘屏障:胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。大多数药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿,只是程度和快慢不同。
另外还有血-眼屏障、血-关节囊屏障
(三)体液的pH
体液的pH决定药物分布重要因素,细胞内液pH略低于细胞外液,一般弱碱性药物在细胞内浓度较高,弱酸性药物在细胞外液浓度较高。利用这一原理对药物中毒进行解毒。
(四)其他因素
1、药物与组织的亲和力
2、组织器官的血流量
吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送,首先向血流量大的器官分布,然后向血流量小的组织转移的现象,称为再分布。

第四节 转化(代谢)


一、定义:药物作为外源性活性物质在体内发生化学
结构的改变

  1. 转化的场所:肝脏、肠、肾、肺。
  2. 转化的步骤、方式、意义:
    (一)转化的步骤

    (二)转化的方式
    氧化、还原、水解、结合
    (三)代谢的意义:
    1、大多数药物灭活成为无活性的代谢产物;
    (灭活:药物经转化后活性降低或消失的现象。)
    2、少数药物仍有药理活性;
    (活化:药物经转化后,由无活性转变为有活
    性的现象。 )
    3、药物经代谢后生成水溶性和极性增加的代谢产物。

三、药物转化的酶系统:
1、非专一性酶:是混合功能氧化酶系统,称为细胞色素P-450酶系统,简称肝药酶,主要功能是促进多种脂溶性药物的转化
2、专一性酶(非微粒体酶) :专一性强,主要催化水溶性较大的药物。如胆碱脂酶(AchE)、单胺氧化酶(MAO)。

四、药酶的诱导剂和抑制剂
药酶的特点:选择性低、变异性大、易受药物的影响而出现增强或减弱现象。
药酶诱导剂:凡能够增强药酶活性的药物(巴比妥类、苯妥英钠、利福平等)。合用时,使其他药效力下降,并可产生耐受性,应增加其他药的剂量。
药酶抑制剂:凡能够减弱药酶活性的药物(异烟肼、西咪替丁、保泰松等)。合用时,使其他药效力增强,并可产生中毒,应减少其他药的剂量。

 

第五节 排 泄

一、定义:药物及其代谢产物排出体外的过程。
二、途径:肾脏、胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺
(一)肾脏排泄:
(1)肾小球滤过:
(2)肾小管被动重吸收:
(3) 肾小管主动分泌:
肾脏排泄药物的多少,与药物和血浆蛋白结合率、尿液的pH和肾血流量有关
弱酸性药物在尿中非解离型多,重吸收多,排泄慢; 弱碱性药物在尿中非解离型少,重吸收少,排泄快。
(二)胆汁排泄
肝肠循环:有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸等结合后排入胆中,随胆汁到达小肠后被水解,游离药物被重吸收进入体循环的过程称为肝肠循环。洋地黄毒苷、地高辛、地西泮等有明显肝肠循环,其半衰期会延长
(三)其他途径:通过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄。乳汁pH略低于血浆,碱性药物(吗啡、阿托品)可较多自乳汁排泄,应注意。

第六节 药物代谢动力学的基本概念

一、时间-药物浓度曲线
定义:以药物浓度(C)为纵坐标,以时间(t)为横坐标绘出曲线图,称为时间-药物浓度曲线,简称时浓曲线或时量曲线。

二、药物消除类型
1.一级消除动力学又称恒比消除,即单位时间内,药物总是按血药浓度的恒定比例进行消除,其消除速率总是与血药浓度成正比。大多数药物的消除都属于一级动力学消除。而且药物吸收、分布中的被动转运,也是按照一级动力学方式进行的。
2.零级消除动力学又称恒量消除,即单位时间内,药物始终以一个恒定的数量进行消除,其消除与血药浓度无关。药物吸收、分布中的主动转运及易化扩散则多是按零级动力学方式进行的。
3.米氏消除动力学:是指包括零级和一级动力学消除在内的混合型消除方式。

三、房室模型的基本概念
为预测药物在体内的动力学过程,我们可以从数学的角度把机体概念化为一个系统,并按动力学的特点将系统分为若干房室来进行研究,称为房室模型。
1.一室开放模型是假定机体是由一个房室组成,且药物在其中的消除速率也始终一致的模型。

2.二室开放模型是假定机体是由二个房室组(即中央室与周边室),并有二种速率消除的模型。

四、药物代谢动力学的主要参数
(一)药峰时间和药峰浓度
1、药峰时间是指用药以后,血药浓度达到峰值所需的时间。
2、药峰浓度又称峰值,是指用药后所能达到的最高血药浓度。

(二)时量曲线下面积(AUC)
又称曲线下面积,是指由坐标横轴与时间-药物浓度曲线围成的面积。它代表一段时间内,血液中的药物的相对累积量,也是研究药物制剂的一个重要指标。

(三)生物利用度(F)
生物利用度是指血管外给药时,药物吸收进入血液循环的相对数量。生物利用度也是评价药物制剂质量的一个十分重要的指标。通常用吸收百分率表示。

相对F 是评价厂家产品质量的重要标准之一。一般药典上都规定药厂生产的制剂,生物利用度的差距不应超过±10%。
生物利用度的意义:
①从机体方面而言,剂量、剂型甚至制剂都完全相同的药物,因为在不同生理或病理条件下应用,也可引起生物利用度的改变如空腹和饱食后给药,或肝、肾功能不全时给药,均可因生物利用度的改变,而使时间-药物浓度曲线发生改变。
②从制剂方面而言,剂量和剂型相同的药物,如果厂家的制剂工艺不同,甚至同一药厂生产的同一制剂的药物,仅因批号不同,都可以使药物的晶型、颗粒大小或其他物理特性,以及药物的生产质量控制等发生改变,从而影响药物的崩解和溶解度,使药物的生物利用度发生明显的改变。

(四)表观分布容积(Vd)
Vd 是指药物在理论上应占有的体液容积量(以L 或L/kg 为单位)。是一个计算所得的理论数值,而并非指药物在体内所实际占有的体液真正容积,也不代表某个特定的生理空间,故称为表观分布容积。Vd 值的大小可反映药物在体内分布的广泛程度,它常用体内药物总量与血药浓度的比值来表示:(A 为体内药物的总量,C 为血药浓度)

(五)半衰期(t1/2)
1、半衰期就是指消除半衰期。即指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。t1/2是反映药物在体内消除的一个重要的药代动力学参数。

2、临床指导意义:
(1)确定给药的间隔时间;
(2)预测按t1/2的间隔连续给药,血药浓度达到稳定状态所需时间为5~7个t1/2 ;
(3)预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为5 ~7个t1/2
(六)清除率(CL)
CL 是指单位时间内有多少表观分布容积(Vd)的药物被清除,其单位为ml/min。CL 仅表示药物从血中清除的速率,并不是被清除药物的具体量。其计算公式为:CL=Vd·k
式中k 为消除速率常数,Vd 为表观分布容积。
大多数药物在体内主要是通过肝代谢和肾排泄而清除,因此,药物的总清除率(CLtotal)相当于肝清除率(CLh)和肾清除率(CLr)的总和。

(七)稳态浓度和多次给药的时间-药物浓度曲线
1、定义:给药量与消除量达到相对的动态平衡,称稳态浓度Css)或称坪值。若能将稳态浓度的波动控制在有效治疗血药浓度范围内是最理想的状况。
2、多次给药的时间-药物浓度曲线

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